腦外傷(traumatic brain injury,TBI)是指由于外物造成的頭腦部肉眼可見的損傷。腦外傷約占人體其他組織損傷的9%～21%，其致殘率或致死率均較高。大腦是神經(jīng)系統(tǒng)的樞紐，結(jié)構(gòu)異常復(fù)雜，腦外傷若不及時(shí)接受治療，可能加重腦內(nèi)組織出血、水腫，引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，給患者和家屬生產(chǎn)生活帶來非常大的影響[1,2]。腦外傷包括急性損傷及繼發(fā)性損傷。急性損傷指在腦外傷發(fā)生時(shí)即對大腦產(chǎn)生的損傷，包括腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、顱內(nèi)血腫等;繼發(fā)性損傷繼發(fā)于急性損傷的基礎(chǔ)上，通常包括損傷之后產(chǎn)生的神經(jīng)元毒性釋放[3]、氧化應(yīng)激[4,5]、細(xì)胞凋亡[6]、炎癥反應(yīng)[7]等，臨床具體表現(xiàn)為腦水腫、腦缺血及癲癇等[8]。繼發(fā)性損傷使得腦外傷的致死率與致殘率大幅度升高[9,10]。目前治療腦外傷的方法主要有藥物治療、亞低溫治療及干細(xì)胞治療等，但由于腦外傷后病理生理變化復(fù)雜，臨床效果并不能盡如人意[8,11]。

　　通竅活血湯源自清代王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，該方由赤芍、川芎、桃仁、紅花、老蔥、生姜、紅棗、麝香、黃酒組成，方中麝香芳香醒腦，桃仁、紅花、赤芍、川芎活血化瘀，生姜、大棗調(diào)和營衛(wèi)，老蔥、黃酒協(xié)同麝香通陽開竅，溫經(jīng)散寒。方中諸藥相輔相成，共奏活血化瘀通絡(luò)之功效。王清任立其方以“治頭面四肢、周身血管血瘀之證”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為頭為諸陽之會(huì)，腦為髓海，臟腑氣血皆上注于腦。腦外傷因外力損傷腦內(nèi)血脈，血溢脈外，離經(jīng)之血不能及時(shí)消散，日久積于腦髓而成瘀。清代唐宗海《血證論》認(rèn)為：“凡有所瘀，莫不壅塞氣道，阻滯生機(jī)”。瘀血阻滯腦絡(luò)，日久氣機(jī)則阻滯;氣為血之帥，氣機(jī)壅滯則無力推動(dòng)血液運(yùn)行，血瘀則更甚。瘀血不僅是腦外傷病理產(chǎn)物，也是疾病變化的始動(dòng)因素，且貫穿于疾病的全過程。由此可見，“氣滯血瘀”是顱腦損傷的基本病機(jī)，行氣活血為其治療大法。通竅活血湯的功效主治契合腦外傷氣滯血瘀的病機(jī)特點(diǎn)。現(xiàn)代中醫(yī)臨床將通竅活血湯用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦外傷、腦梗死、頭痛等的治療，療效顯著。以下對近年來采用通竅活血湯治療顱腦外傷的臨床研究及療效機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為通竅活血湯的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

　　1 、通竅活血湯治療腦外傷的臨床研究

　　1.1、 治療腦外傷后頭痛

　　頭痛是顱腦外傷后最常見的癥狀之一，其發(fā)生機(jī)制與外傷后刺激腦膜及腦血管痙攣導(dǎo)致大腦缺血缺氧相關(guān)[12]。高甜甜等[13]運(yùn)用通竅活血湯治療頭部外傷后早期頭痛患者，結(jié)果顯示觀察組的總有效率為93.33%，顯著高于對照組的73.33%，表明通竅活血湯治療腦外傷早期頭痛療效顯著。鄭紅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用通竅活血湯聯(lián)合耳穴壓豆治療顱腦外傷后頭痛可顯著減少止痛藥的使用和縮短住院時(shí)間，其療效優(yōu)于單純西藥治療組。

　　1.2、 治療腦外傷后癲癇

　　癲癇是腦外傷最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生機(jī)制主要與外傷后顱腦受損后腦內(nèi)形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、大腦神經(jīng)受破壞、腦膜-腦瘢痕和膠質(zhì)增生等一系列變化有關(guān)[15]。李燕子[16]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上運(yùn)用通竅活血湯治療腦外傷后癲癇患者，結(jié)果顯示其療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療的對照組。

　　1.3、 治療腦外傷后精神障礙

　　顱腦外傷后可導(dǎo)致多種精神障礙，包括認(rèn)知及情感障礙、記憶減退、智力受損、注意力下降等，其發(fā)病機(jī)制與腦實(shí)質(zhì)損傷有關(guān)[17]。李興珍等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用通竅活血湯加味結(jié)合西藥治療腦外傷后認(rèn)知障礙，其改善患者簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分、日常生活能力量表(ADL)評分及認(rèn)知功能成套測驗(yàn)(LOCTA)中定向、知覺、視運(yùn)動(dòng)組織、思維運(yùn)作能力等的評分均顯著優(yōu)于單純西藥治療的對照組。1.4治療腦外傷后神經(jīng)功能損傷腦外傷可致腦細(xì)胞及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致腦干大腦神經(jīng)功能受到不同程度損傷[19]。練志明等[20]運(yùn)用通竅活血湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法(治療組)治療重型顱腦損傷微創(chuàng)血腫清除術(shù)后患者，治療2周后，治療組在改善神經(jīng)功能指標(biāo)如MMSE評分等的療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療的對照組。陳青微等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，腦出血急性期患者加用通竅活血湯后，可明顯改善患者神經(jīng)功能。

　　2、 通竅活血湯治療腦外傷的機(jī)制研究

　　2.1 、拮抗神經(jīng)元毒性

　　顱腦外傷后腦組織細(xì)胞內(nèi)谷氨酸受體被激活，促進(jìn)神經(jīng)元毒素的產(chǎn)生，這些神經(jīng)元毒素可破壞神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)[3]。通竅活血湯含藥血清能明顯增強(qiáng)損傷的神經(jīng)細(xì)胞株P(guān)C12的活力，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒作用，對神經(jīng)元有保護(hù)作用[22]。顱腦損傷大鼠經(jīng)通竅活血湯治療后，其PC12細(xì)胞凋亡數(shù)顯著減少，大鼠腦細(xì)胞形態(tài)顯著改善，細(xì)胞活性、存活率顯著升高[23]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯血清可阻止谷氨酸誘導(dǎo)的活性氧的增加，抑制谷氨酸誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，進(jìn)而起到神經(jīng)元保護(hù)作用[24]。

　　2.2、 抗氧化應(yīng)激

　　腦外傷后所致的局部損傷可刺激氧自由基的釋放，繼而使細(xì)胞膜、生物膜發(fā)生氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器損傷，這是顱腦外傷常見的病理改變[25]。膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)是反映氧化應(yīng)激的生物學(xué)指標(biāo)。顱腦損傷患者經(jīng)通竅活血湯治療后其GFAP指標(biāo)顯著下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)得到有效抑制，說明通竅活血湯通過抑制氧化應(yīng)激保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能[20]。通過對通竅活血湯各組成藥物的藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桃仁、赤芍等均具有較強(qiáng)的抗氧化作用。桃仁多糖對OH-和O2-均有一定的抑制作用[26]。赤芍具有較強(qiáng)的抗氧化作用，不僅能減少細(xì)胞的氧化作用，還能調(diào)節(jié)適應(yīng)抗氧化的相關(guān)指標(biāo)并維持細(xì)胞能量代謝的穩(wěn)定[27]。

　　2.3、 緩解炎性反應(yīng)

　　腦外傷后腦神經(jīng)及腦組織均受到損傷，血腦屏障功能也隨之破壞，一些細(xì)胞炎性因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)等相繼釋放，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的產(chǎn)生。采用通竅活血湯干預(yù)后，重型顱腦損傷患者的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎癥因子指標(biāo)明顯下降，其炎性反應(yīng)得到有效控制[20,28]。顱腦外傷早期運(yùn)用通竅活血湯干預(yù)后，血清神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)、血清細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及血清白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的水平可明顯降低，提示通竅活血湯可有效減輕顱腦外傷所致的各種炎性反應(yīng)[29]。

　　2.4、 抑制腦細(xì)胞凋亡

　　腦外傷發(fā)生后可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能，導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過早凋亡，使大腦結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生繼發(fā)性損害[30,31]。研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷小鼠經(jīng)通竅活血湯治療后，其凋亡抑制基因Bcl-2蛋白表達(dá)水平升高，具切割活化作用的半胱天冬酶-3表達(dá)水平下降，腦細(xì)胞凋亡得到抑制[32];通竅活血湯可減少自噬蛋白LC3及Beclin-1的表達(dá)，有抑制腦細(xì)胞凋亡，改善腦外傷患者認(rèn)知及智能的作用[33]。但目前未見對通竅活血湯改善自噬相關(guān)蛋白不同時(shí)間點(diǎn)的變化規(guī)律的研究。

　　2.5、 改善腦微循環(huán)

　　腦外傷后，因紅細(xì)胞黏度增加、聚集性增強(qiáng)，血黏度增大而導(dǎo)致腦血流速度減慢[34]。通竅活血湯是活血化瘀名方，藥理學(xué)研究表明通竅活血湯中藥物成分均能降低血液濃度，如川芎所含揮發(fā)油可明顯降低氣滯血瘀模型大鼠血黏度、紅細(xì)胞比容和纖維蛋白原濃度[35];紅花可有效降低血液黏度，改善血流變，使微血流速度加快[36];桃仁降低腦血管阻力，同時(shí)可提高腦灌流液的流量，改善血流動(dòng)力學(xué)[37]。該方通過改善纖溶、降低全血黏度及紅細(xì)胞聚集等多種途徑，達(dá)到改善血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)的作用[38]。

　　3、 展望

　　顱腦外傷常由外力所致，可歸屬中醫(yī)學(xué)“頭部內(nèi)傷病”范疇，其病機(jī)以氣滯血瘀為基礎(chǔ)，初期以標(biāo)實(shí)為主。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為顱腦外傷初期病情發(fā)生急驟，后期隨著病情演變而存在較多并發(fā)癥。

　　通竅活血湯中主要成分均對腦外傷的治療有一定的作用，如麝香中所含的麝香酮，具有抗炎、抗氧化、改善神經(jīng)損傷等多種作用[39,40]，桃仁、紅花及赤芍的提取物具有神經(jīng)保護(hù)、抗炎及抗氧化的作用[26,41,42]，川芎具有抗炎、改善血管痙攣、促進(jìn)腦微循環(huán)等多種作用[43,44]。

　　目前臨床治療顱腦外傷仍以止血、脫水降顱壓、改善神經(jīng)功能、預(yù)防各類并發(fā)癥為主，必要時(shí)采用手術(shù)治療。大部分腦外傷患者存在較嚴(yán)重的功能障礙，生存質(zhì)量顯著降低。隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)如高壓氧艙治療[45]、亞低溫治療[46]、干細(xì)胞移植[47]等運(yùn)用到顱腦外傷治療中，這些新療法具有一定效果，但其高昂的費(fèi)用使大多數(shù)患者望而卻步。如何在不增加患者家庭負(fù)擔(dān)的情況下提高療效、減輕不良反應(yīng)是治療腦外傷的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。通竅活血湯及其各組成藥物所展現(xiàn)的拮抗神經(jīng)元毒性、抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善血管痙攣、促進(jìn)腦微循環(huán)等作用機(jī)制，有望為拓展顱腦外傷的藥物治療提供參考。

　　綜上，目前有關(guān)通竅活血湯治療腦外傷的研究，主要以機(jī)制研究居多，對通竅活血湯拮抗神經(jīng)元毒性、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用機(jī)制均有較明確的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，但開展的機(jī)制研究較單一，不能全面闡釋通竅活血湯治療腦外傷的機(jī)制;在有關(guān)通竅活血湯治療腦外傷的臨床研究方面，對于改善腦外傷臨床癥狀的研究較少，且缺乏多中心大樣本的臨床研究。腦外傷后中藥的介入時(shí)機(jī)亦是值得探討的問題之一，有待進(jìn)一步研究。今后有關(guān)通竅活血湯治療腦外傷的研究可重點(diǎn)探討通竅活血湯引起的微觀細(xì)胞及分子的變化與宏觀生物行為學(xué)和功能學(xué)改善的相關(guān)性，以更清晰說明通竅活血湯治療顱腦損傷的作用機(jī)制。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1] CORONADO V G,XU L.BASAVARAJU S V,et al. Surveillance for traumatic brain injury-related deaths--United States, 1997-2007[J]. MMWR Surveill Summ,2011,60(5):1-32.

　　[2]王忠誠神經(jīng)外科學(xué)[M].2版武漢:湖北科學(xué)技術(shù)出版社, 2015:301.

　　[3] BRAMLETT H M,DIETRICH W D. Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2004,24(2):133-150.

　　《通竅活血湯治療腦外傷研究進(jìn)展》來源：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》，作者：徐前,過偉峰