心房顫動(dòng)是由于心房的彌漫性和混亂的電活動(dòng)模式取代正常的竇機(jī)制，導(dǎo)致無(wú)效的心房機(jī)械收縮，是急診室治療最常見(jiàn)的心律失常，占所有與心律失常相關(guān)的住院病例的33%[1]。心房顫動(dòng)可致使血栓形成從而導(dǎo)致卒中的發(fā)生，心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)心房顫動(dòng)患者的6倍。在心血管系統(tǒng)中，心房顫動(dòng)仍可造成嚴(yán)重的影響，其在心肌梗死、心力衰竭的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，同樣地，心房顫動(dòng)的發(fā)生與心肌纖維化的產(chǎn)生密切相關(guān)，因此，心房顫動(dòng)并非良性心律失常，其引發(fā)臨床惡性事件的后果應(yīng)引起重視。

　　瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)有大量研究證實(shí)其可作用于多種器官，并與器官組織纖維化的產(chǎn)生密切相關(guān)，故本文擬對(duì)瘦素在心房顫動(dòng)及心肌纖維化中的作用做一綜述。

　　一、心房顫動(dòng)簡(jiǎn)介

　　1. 心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制

　　心房顫動(dòng)是一種進(jìn)展性疾病，最初陣發(fā)性心房顫動(dòng)常表現(xiàn)為間歇性發(fā)作，自行終止。其發(fā)作時(shí)間變化很大，從不到30 s到7 d不等[2]。現(xiàn)有研究證明其與肺靜脈內(nèi)心房肌袖電活動(dòng)有關(guān)。而持續(xù)性心房顫動(dòng)被定義為至少間隔1周的連續(xù)兩次心電圖或需要電或藥物轉(zhuǎn)復(fù)的心房顫動(dòng)發(fā)作的心電圖記錄。心房顫動(dòng)的主要電生理機(jī)制包括：(1)由觸發(fā)性活動(dòng)引起的局灶性放電(早期和延遲后去極化);(2)動(dòng)作電位縮短導(dǎo)致多次再入;(3)心房纖維化引起的脈沖傳導(dǎo)的異質(zhì)性[3]。心房纖維化的發(fā)生和發(fā)展是心房顫動(dòng)引起結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志，是持續(xù)性心房顫動(dòng)發(fā)生的基礎(chǔ)。心房纖維化的發(fā)生使心房顫動(dòng)的發(fā)作更為頻繁，可導(dǎo)致陣發(fā)性心房顫動(dòng)向持續(xù)性心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)化。

　　2. 心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制學(xué)說(shuō)

　　“百幕三角”學(xué)說(shuō)認(rèn)為心房顫動(dòng)的發(fā)生主要與自主神經(jīng)的功能障礙和心房缺血等引起自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)機(jī)制;離子通道病引起的不應(yīng)期縮短、離散度增大、傳導(dǎo)減慢、局灶起源、多發(fā)子波等心房電功能機(jī)制;年齡、肥胖、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、先天性心臟病等心臟疾病引起的心房形態(tài)學(xué)基質(zhì)的改變密切相關(guān)，三者相互聯(lián)系并相互促進(jìn)。“多重小波”假說(shuō)理論認(rèn)為，心房顫動(dòng)是由多個(gè)小波折返引起。在這個(gè)模型中，穩(wěn)定性來(lái)自于臨界數(shù)量的小波，這些小波穿過(guò)心房，相互碰撞、結(jié)合或分裂，從而產(chǎn)生子小波，使這一過(guò)程持續(xù)下去，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。“焦點(diǎn)激活理論”也就是肌袖學(xué)說(shuō)，認(rèn)為肺靜脈的肌袖是快速心律失常和心房期前收縮的一個(gè)來(lái)源，可引發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)作。

　　二、心房顫動(dòng)與心肌纖維化

　　Xu等(2004年)通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心肌中纖維組織數(shù)量越多，心房顫動(dòng)越容易持續(xù)，提示纖維化能夠提供心房顫動(dòng)發(fā)生的基質(zhì)，他們的研究還證實(shí)在接受導(dǎo)管消融治療的心房顫動(dòng)患者中，延遲增強(qiáng)MRI評(píng)估的心房顫動(dòng)組織纖維化與復(fù)發(fā)性心律失常的可能性獨(dú)立相關(guān)。這與DECAAF多中心、前瞻性、觀察性隊(duì)列研究中，在考慮已知基線協(xié)變量后，使用延遲增強(qiáng)MRI對(duì)左心房纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估與心房顫動(dòng)消融患者的手術(shù)結(jié)果獨(dú)立相關(guān)所得結(jié)果是一致的。故心肌纖維化在持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。與心肌纖維化相關(guān)的血液生物標(biāo)志物可以簡(jiǎn)化篩選患者的過(guò)程，并進(jìn)一步為正在進(jìn)行的心房顫動(dòng)分層預(yù)防和治療研究提供信息。與心肌纖維化相關(guān)的常見(jiàn)血液學(xué)標(biāo)志物有Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(PICP)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、肌生成抑制素、Syndecan-1和微RNA(mi R)-221/222家族。

　　細(xì)胞外基質(zhì)是心臟的一種非細(xì)胞成分，包含多種纖維，以膠原蛋白為主，而Ⅰ型膠原可以分解為PICP、Ⅰ型膠原C末端肽。Yang等[6]通過(guò)Masson三色染色對(duì)膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)進(jìn)行組織學(xué)分析，研究血漿心肌纖維化水平與心肌纖維化的關(guān)系，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血漿PICP水平與心肌PICP含量和組織學(xué)膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，表明外周PICP可以作為患者心肌纖維化的可靠指標(biāo)。

　　TGF-β是心肌纖維化中最著名的纖維生長(zhǎng)因子[7]。研究表明，TGF-β信號(hào)通路在RAAS、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、炎癥、免疫等調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。Zhang等(2016年)通過(guò)動(dòng)物模型證明了TGF-β抑制時(shí)可減輕心肌纖維化。

　　肌生成抑制素可調(diào)節(jié)正常和營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌成纖維細(xì)胞的增殖。有研究通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肌生成抑制素可能是心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的重要中介，肌生成抑制素的缺乏會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化的減少，肌生成抑制素的缺失減少了心肌纖維化的形成，可能是通過(guò)防止、減少成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化而實(shí)現(xiàn)的[8]。

　　Syndecan-1是參與細(xì)胞基質(zhì)相互作用的蛋白聚糖家族成員。Syndecan家族成員已被發(fā)現(xiàn)與心肌纖維化的發(fā)病相關(guān)，其功能是TGF-β的重要靶點(diǎn)。Jasper等(2014年)通過(guò)分析567例慢性心力衰竭患者的血漿Syndecan-1水平證實(shí)，Syndecan-1與心肌纖維化密切相關(guān)，可致心房重構(gòu)。

　　mi R-221/222家族由mi R-221-3p和mi R-222-3p組成，在小鼠和人類心臟病理中存在差異調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)mi R家族在嚴(yán)重纖維化和擴(kuò)張型心肌病或主動(dòng)脈狹窄患者的心肌活檢中，與匹配的非嚴(yán)重纖維化患者相比，mi R-221和mi R-222水平顯著降低。除此之外，mi R-221和mi R-222都與腎臟和肝臟的纖維化發(fā)展有關(guān)。

　　三、瘦素與心房顫動(dòng)及心肌纖維化

　　1. 瘦素的結(jié)構(gòu)

　　瘦素一詞源于希臘語(yǔ)單詞leptos，意為“瘦”，源于位于第7號(hào)染色體上的lepp基因，該基因轉(zhuǎn)錄一種分子量為16 k D、含有167個(gè)氨基酸的肽。瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)，主要功能是降低食欲、提高能量代謝水平，是抑制肥胖癥的主要物質(zhì)。瘦素受體存在于各個(gè)組織及細(xì)胞中，主要存在于下丘腦，同樣，在心臟、腎臟、骨骼肌、腎上腺、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肝臟和胰腺β細(xì)胞等大量外周組織中也有表達(dá)。

　　2. 瘦素的生理作用

　　20多年前Manitoba Follow-Up Study首次確定肥胖是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，目前尚不清楚是哪種脂肪因子導(dǎo)致了脂肪組織對(duì)心臟的影響，每BMI單位增量發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加約8%，瘦素是肥胖基因的蛋白相關(guān)產(chǎn)物，是一種針對(duì)多器官的脂肪因子，在各種組織和器官中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用。通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、營(yíng)養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，其可引起肝、腎、肺等幾個(gè)外周器官間質(zhì)纖維化[10,11]。除此之外，瘦素等脂肪因子還可通過(guò)胰島素干擾血糖控制的信號(hào)傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島功能受損[12]。多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，瘦素可通過(guò)激活JAK或MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)心臟重構(gòu)，通過(guò)JAK2/STAT3途徑誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞膠原代謝紊亂，可發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過(guò)引起心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及心臟和血管功能紊亂，以及抑制細(xì)胞內(nèi)鈣與心肌細(xì)胞收縮，從而影響心房顫動(dòng)的發(fā)生[13,14]。

　　3. 瘦素的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

　　Lin等(2013年)在隔離左心房肌細(xì)胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)瘦素可調(diào)節(jié)心房肌細(xì)胞的電生理特性和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心律失常，這表明瘦素可能有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生。之前已有實(shí)驗(yàn)證明了瘦素信號(hào)對(duì)于由血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的小鼠心房纖維化和心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。小鼠及人體心內(nèi)膜實(shí)驗(yàn)證實(shí)：(1)內(nèi)皮Lep R(瘦素受體)缺失可改善慢性壓力超負(fù)荷后的心功能障礙;(2)內(nèi)皮Lep R缺失降低心肌細(xì)胞肥大和心肌肥大信號(hào);(3)內(nèi)皮細(xì)胞中Lep R的缺失可減少壓力超載后的心臟纖維化[15]。在大鼠的生理學(xué)研究中，瘦素通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致不利的神經(jīng)激素變化。由此可能導(dǎo)致左心室肥厚和心力衰竭。

　　4. 瘦素在心房顫動(dòng)的作用

　　瘦素可以發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過(guò)引起心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及心臟和血管功能紊亂來(lái)影響心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。高瘦素血癥通常被認(rèn)為是心血管疾病血液的替代標(biāo)記物。瘦素被認(rèn)為是在心房顫動(dòng)中最有前途的候選基因之一，因?yàn)橹�前Simon等(2016年)、Sweeney等(2010年)證實(shí)了它與心房顫動(dòng)的強(qiáng)關(guān)系，以及它在心外膜脂肪組織(EAT)中的高表達(dá)。Anaszewicz等[16]通過(guò)ELISA對(duì)比研究80例因陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)入院的患者及169例連續(xù)入住的無(wú)心房顫動(dòng)患者，證實(shí)心房顫動(dòng)患者擁有更高的瘦素水平。有研究通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)高瘦素血癥加重了高脂肪飲食介導(dǎo)的心房纖維化和心房顫動(dòng)，提出了抑制瘦素信號(hào)可能成為預(yù)防肥胖相關(guān)心房顫動(dòng)的新治療靶點(diǎn)這一理論[17]。同時(shí)提出了心房顫動(dòng)機(jī)制可以被認(rèn)為是由于心房傳導(dǎo)障礙引起的這一理論，而心房傳導(dǎo)障礙又與高脂肪飲食介導(dǎo)的心房纖維化有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)得到了Abed等(2013年)報(bào)告的支持，該報(bào)告通過(guò)對(duì)30只綿羊進(jìn)行心外膜圖量化，表明8個(gè)月的高熱量飲食會(huì)導(dǎo)致心房纖維化和與傳導(dǎo)速度降低相關(guān)的炎癥增加。此外，有實(shí)驗(yàn)通過(guò)評(píng)估非瓣膜性心房顫動(dòng)患者CHA2DS2-VAS評(píng)分與瘦素水平之間的相關(guān)性，證實(shí)了心房顫動(dòng)后心源性栓塞性腦卒中患者的血清瘦素濃度高于其他病因性腦卒中患者[18]。故瘦素不僅與心房顫動(dòng)密切相關(guān)且與心房顫動(dòng)患者導(dǎo)致心源性腦卒中密切相關(guān)。除此之外，性別、BMI或衰老是與心房顫動(dòng)患者瘦素水平相關(guān)的主要因素。與男性相比，所有隊(duì)列中女性的瘦素水平都更高[19]。2018年有研究顯示，心房顫動(dòng)患者EAT中瘦素的表達(dá)高于竇性心律患者，這與以往的研究呈現(xiàn)正相關(guān)，其分析了20例竇性心律患者和16例房顫患者樣本中脂肪因子的表達(dá)，比較了接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的心房顫動(dòng)患者和竇性心律患者之間結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、gal-3、瘦素和vaspin 4種脂肪組織的表達(dá)[20]。此外，還分析了脂肪因子表達(dá)、心房纖維化和心房顫動(dòng)之間的定量關(guān)系。心房顫動(dòng)和竇性心律患者在EAT中瘦素和血管素表達(dá)存在顯著差異，這表明它們可能仍然通過(guò)EAT以旁分泌的方式參與心房畸形。Drosos等(2016年)的一項(xiàng)研究顯示，屬于EAT的血管周圍脂肪組織中局部組織缺氧和瘦素表達(dá)上調(diào)，同時(shí)血管化、信息和腹脹增加，這可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)的增加。類似的手術(shù)也可能發(fā)生在心房周圍脂肪組織中，瘦素表達(dá)增加，誘導(dǎo)炎癥和腹脹，這有助于心房重構(gòu)和心房顫動(dòng)。

　　綜上所述，血清瘦素水平與心房顫動(dòng)及心肌纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，瘦素可通過(guò)JAK/STAT通路對(duì)心臟產(chǎn)生多種影響，已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)血清瘦素水平與體內(nèi)多種器官的纖維化密切相關(guān)。故通過(guò)測(cè)量血清瘦素水平可能會(huì)成為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)及心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的有效血液學(xué)指標(biāo)，同樣，控制血清瘦素水平很可能有效避免心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)患者心肌纖維化的發(fā)生。

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　　《瘦素在心房顫動(dòng)及心肌纖維化中的作用》來(lái)源：《新醫(yī)學(xué)》，作者：田志紅 張宇航 袁明洋