[摘要] 目的 探討血清膽紅素(TBil)水平與老年2型糖尿病(T2DM)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)關(guān)系。 方法 選擇2012年7月～2013年10月十堰市太和醫(yī)院收治的102例老年2型糖尿病患者，根據(jù)頸動脈內(nèi)膜中層厚度分為CIMT增厚組(54例)和CIMT正常組(48例)，分別測定血清TBil水平及體重指數(shù)(BMI)、血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)等，并結(jié)合臨床資料進行分析。 結(jié)果 CIMT增厚組病程顯著長于CIMT正常組，LDL-C顯著高于CIMT正常組，TBil顯著低于CIMT正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P < 0.05)。TBil與CIMT呈負相關(guān)(r = -0.204，P < 0.05)。Logistic回歸分析顯示：病程、LDL-C、TBil是CIMT增厚的獨立危險因素(OR = 1.121，4.753、0.743，均P < 0.05)。 結(jié)論 膽紅素水平是老年T2DM患者CIMT增厚的獨立危險因素，CIMT增厚患者膽紅素水平降低。

　　[關(guān)鍵詞] 醫(yī)學影像學雜志,膽紅素,2型糖尿病,頸動脈,內(nèi)膜中層厚度

　　Association of serum bilirubin level and intima-media thickness of carotid artery in old patients with type 2 diabetes mellitus

　　CAI Junwei LI Xuefeng ZENG Yuqin HU Qing

　　Department of Endocrinology， Taihe Hospital of Shiyan City the Affiliated Hospital of Hubei University of Medicine， Hubei Province， Shiyan 442000， China

　　[Abstract] Objective To explore the relationship between the serum levels of bilirubin and intima-media thickness of carotid artery in old patients with type 2 diabetes mellitus. Methods From July 2012 to October 2013， in Taihe Hospital of Shiyan City， 102 old patients with type 2 diabetes were devided into CIMT normal group (48 cases) and CIMT thickened group (54 cases)， according to the carotid intima-media thickness(CIMT). Serum total bilirubin (TBil)， body mass index (BMI)， blood pressure， lipid profiles(TG， HDL-C， LDL-C)， fasting plasma glucose (FBG)， fasting insulin (FINS ) and HbA1c of two groups were meaured and analyzed. Results The level of TBil in CIMT thickened group was lower than that in CIMT normal group， desease course in CIMT thickened group was longer than that in CIMT normal group， LDL-C in CIMT normal group was significantly higher than those in CIMT thickened group， the differences were statistically significant (P < 0.05). The level of serum bilirubin was negatively associated with CIM (r = -0.204， P < 0.05). Logistic regression analysis showed that desease course ， LDL-C， TBil were independently correlated with CIMT (OR = 1.121， 4.753， 0.743， all P < 0.05). Conclusion The level of serum bilirubin independently and negatively associated with CIMT in old patients with type 2 diabetes mellitus.

　　[Key words] Bilirubin; Type 2 diabetes mellitus; Carotid artery; Intima-media thickness 　　膽紅素(TBil)是血紅素代謝重要產(chǎn)物，無論結(jié)合膽紅素或非結(jié)合膽紅素均具有抗氧化特性[1]，其可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)和脂蛋白的氧化，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的氧化[2]。近期研究表明血清膽紅素水平與周圍動脈粥樣硬化有關(guān)，可能影響心血管事件的發(fā)生[3]。而動脈粥樣硬化是2型糖尿病患者病死的主要原因，因此對2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化預測指標的篩查就顯得尤為重要。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是目前預測動脈粥樣硬化的重要指標[4-5]。本研究以老年2型糖尿病患者為研究對象，分析血清膽紅素與頸動脈內(nèi)膜中層厚度之間的關(guān)系，探討血清膽紅素是否為老年2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的相關(guān)危險因素。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2012年7月～2013年10月于十堰市太和醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者102例。按照CIMT值分為兩組：CIMT增厚組(CIMT≥0.9 mm)，54例，男26例，女28例;年齡61～83歲，平均(67.7±5.0)歲;病程2.5～28年，平均(14.7±6.7)年。CIMT正常組(CIMT<0.9 mm)，48例，男22例，女26例;年齡60～78歲，平均(66.9±4.0)歲;病程2.2～23年，平均(10.3±6.3)年。所有病例均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并且排除了糖尿病急性并發(fā)癥、感染、原發(fā)性腎病、痛風、風濕性疾病、心血管疾病、肝臟疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、貧血;患者無慢性胰腺炎、垂體瘤、甲亢、Cushing綜合征等影響血糖病史;近3個月未服用服用影響血糖藥物者(不包括降糖藥)，如糖皮質(zhì)激素等，未服用影響血脂和膽紅素代謝藥物。

　　1.2 方法

　　1.2.1 人體參數(shù)測定及相關(guān)指標計算 ①測量身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2);②血壓，患者測血壓前至少休息15 min，取平臥位測定血壓。

　　1.2.2 實驗室檢查 入選對象均于入院第2日晨抽取空腹靜脈血，采用AEROST全自動生化儀，測定血清總膽紅素(TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIN)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C。試劑盒由美國American Diagnostic Inc公司提供，測定方法嚴格按照說明書進行操作。

　　1.2.3 CIMT測定 采用GE彩色多普勒超聲儀檢查，探頭頻率7.5～10 MHz。取頸總動脈起始處至分叉處范圍內(nèi)內(nèi)膜中層最厚位點，避開斑塊，分別測定左右兩側(cè)，取兩側(cè)均值作為CIMT值。

　　1.3 統(tǒng)計學方法

　　采用統(tǒng)計軟件SPSS 15.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗;TBil與CIMT相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析;CIMT危險因素分析采用Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

　　2 結(jié)果

　　2.1 兩組一般臨床資料及生化指標比較

　　兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、FPG、FIN、HBA1c、TG、TC、HDL差異均無統(tǒng)計學意義(P > 0.05)，CIMT增厚組病程顯著長于CIMT正常組，LDL-C顯著高于CIMT正常組，TBil顯著低于CIMT正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P < 0.05)。

　　2.2 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果

　　結(jié)果顯示：老年2型糖尿病患者血清膽紅素水平與CIMT厚度存在負相關(guān)(r = -0.204，P < 0.05)。

　　2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

　　CIMT增厚Logistic回歸分析相關(guān)因素：以有無CIMT增厚為因變量，以年齡、病程、BMI、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、FIN、TG、TC、HDL-C、LDL-C為自變量，進行Logisitic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病程、TBil、LDL-C為CIMT增厚的獨立危險因素。結(jié)果顯示：病程：OR = 1.121，95%CI 1.031～1.219，P < 0.05;TBil：OR = 0.743，95%CI 0.581～0.950，P < 0.05;LDL-C：OR = 4.753，95%CI 1.587～14.233，P < 0.05。

　　3 討論

　　2型糖尿病是最常見的代謝疾病，廣泛分布于全世界，且發(fā)病率逐年增高。最新調(diào)查結(jié)果顯示中國2型糖尿病總體發(fā)病率為11.6%，糖尿病前期發(fā)病率為50.1%[6]。研究表明2型糖尿病患者冠心病患病率較非糖尿病患者增加2～4倍，2型糖尿病患者占冠心病全因病死率的65%[7-8]。動脈粥樣硬化是冠心病的主要原因，故而尋找2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的危險因素具有重要臨床意義。近年膽紅素與糖尿病大血管病變的關(guān)系的逐漸成為研究熱點，有研究表明膽紅素水平與冠心病存在負相關(guān)[9]。但血清膽紅素水平是否為老年2型糖尿病的獨立危險因素，目前此方面研究甚少。

　　研究表明膽紅素具有抗氧化作用[10]。盡管動脈粥樣硬化發(fā)病機制尚不完全清楚，但目前一般認為氧化應激、LDL-C氧化和高膽固醇血癥誘導的DNA損傷促進了動脈粥樣硬化的進展[11]。故而膽紅素水平除了評估肝功能狀況外，在肝功能正常情況下也可用于血管病變的預測與評估。Ishizaka等[12]的研究發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與頸動脈斑塊大小相關(guān)。對于2型糖尿病患者，早期發(fā)現(xiàn)、干預動脈粥樣硬化極為重要。本研究檢測老年2型糖尿病患者血膽紅素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在血脂(除LDL-C)、血壓、血糖、HbA1c、BMI、年齡、胰島素水平等危險因素無顯著差異的情況下，CIMT增厚組患者膽紅素水平低于CIMT正常組(P < 0.05)。進一步行Spearman相關(guān)性分析提示，血清膽紅素水平與CIMT增厚具有相關(guān)性，說明血清膽紅素水平低的患者CIMT增厚。進一步行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，病程、LDL-C、TBil為影響CIMT的危險因素。TBil對老年2型糖尿病患者CIMT增厚的影響不應忽視，其OR值為0.743，95%CI為0.581～0.950，說明TBil水平與已被證實的病程、LDL-C一樣，也是CIMT增厚的危險因素之一。 　　膽紅素影響CIMT厚度的具體機制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：①與膽紅素的抗氧化效應有關(guān)。LDL-C氧化在動脈粥樣硬化病程中發(fā)揮重要作用。巨噬細胞攝取氧化的LDL-C，產(chǎn)生氧自由基。這些氧自由基導致動脈粥樣硬化進展和炎癥反應。抗氧化劑可以抑制LDL-C氧化修飾，避免動脈粥樣硬化發(fā)生、進展。研究表明，膽紅素能夠有效抑制LDL-C的氧化修飾[13]。本研究中也觀察到在CIMT增厚組，TBil降低，同時LDL-C水平顯著升高。②抗炎癥反應可能是膽紅素抑制動脈粥樣硬化的另一原因。研究表明膽紅素可以抑制TNF-α誘導的E-選擇素、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)上調(diào)，從而抑制炎性反應[14]。

　　但是，膽紅素與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系仍存在一些爭論，有些研究者認為患者升高的血清膽紅素水平并不能保護血管，高膽紅素并不能阻止動脈粥樣硬化發(fā)生及進展[15-17]。之所以存在這些爭議可能與這些研究沒有充分考慮入組患者肝功能狀況有關(guān)。本研究入組患者肝功能均正常，兩組患者肝功能無顯著差異，結(jié)果提示膽紅素為老年2型糖尿病CIMT增厚的危險因素之一。但由于本研究樣本量較少，尚需大樣本量進一步研究驗證。

　　[參考文獻]

　　[1] Wu TW，F(xiàn)ung KP，Wu J，et al. Antioxidation of human low density lipoprotein by unconjugated and conjugated bilirubins [J]. Biochem Pharmacol，1996，51(6)：859-862.

　　[2] O'Malley SS，Wu R，Mayne ST，et al. Smoking cessation is followed by increases in serum bilirubin，an endogenous antioxidant associated with lower risk of lung cancer and cardiovascular disease [J]. Nicotine Tob Res，2014，16(8)：1145-1149.

　　[3] Sahin O，Akpek M，Elcik D，et al. Bilirubin levels and the burden of coronary atherosclerosis in patients with STEMI [J]. Angiology，2013，64(3)：200-204.

　　[4] Bauer M，Caviezel S，Teynor A，et al. Carotid intima-media thickness as a biomarker of subclinical atherosclerosis [J]. Swiss Med Wkly，2012，142：w13705.

　　[5] Den RHM，Peters SA，Anderson TJ，et al. Common carotid intima-media thickness measurements in cardiovascular risk prediction：a meta-analysis [J]. JAMA，2012，308(8)：796-803.

　　[6] Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults [J]. JAMA，2013，310(9)：948-959.