藥物熱是患者使用一種或多種藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是常見(jiàn)的藥源性疾病，占住院發(fā)熱患者10%左右[1]，抗菌藥物是導(dǎo)致藥物熱最常見(jiàn)的藥物[2]。目前臨床上對(duì)于藥物熱尚無(wú)特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，早期很難明確診斷，容易誤診為原發(fā)疾病未控制而聯(lián)合用藥、延長(zhǎng)藥物療程，結(jié)果導(dǎo)致患者病情拖延、增加醫(yī)療成本、引發(fā)新的不良反應(yīng)等。本文報(bào)道臨床藥師參與會(huì)診的不明原因反復(fù)發(fā)熱患兒1例，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，確診為萬(wàn)古霉素所致藥物熱，并對(duì)患兒進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，最終痊愈。

　　1病例資料

　　患兒，男，9個(gè)月。因“發(fā)熱2周”于2018年8月28日收治入院�；純�2周前著涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38～39℃，最高達(dá)40℃，偶有寒顫，無(wú)驚厥，病初3d咳嗽(不劇烈，無(wú)咳痰)、鼻塞、流涕(白色稀水樣)、打噴嚏，無(wú)氣促、發(fā)紺，無(wú)嘔吐、腹瀉，無(wú)排尿哭吵，當(dāng)?shù)卦\所予以口服藥物對(duì)癥處理(具體藥物不詳)，咳嗽、流涕等癥狀消失，體溫仍有升高。8月27日急診血常規(guī)檢查結(jié)果示:C反應(yīng)蛋白(CRP)74.00mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)17.1×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)42.4%。入院體格檢查:體溫39.3℃，脈搏136次/分，呼吸45次/分，血壓84/50mmHg，體質(zhì)量11kg�；純荷裰厩�，精神可，面色紅潤(rùn);無(wú)鼻翼扇動(dòng)，無(wú)點(diǎn)頭呼吸，三凹征(-);全身未及淋巴結(jié)腫大，咽稍充血;兩肺呼吸音粗，對(duì)稱，未聞及明顯干濕啰音，兩肺叩診呈清音;心音中，心律齊，心前區(qū)未聞及明顯病理性雜音;腹平軟，肝脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)反射陰性，卡疤(+)，尿道口無(wú)充血。入院診斷:發(fā)熱待查，上呼吸道感染，敗血癥?尿路感染?顱內(nèi)感染?

　　2治療經(jīng)過(guò)

　　患兒8月28日收治入院后，積極完善各項(xiàng)相關(guān)檢查，送檢血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)等，給予頭孢曲松靜脈給藥抗感染、清開(kāi)靈顆�？诜�清熱解毒、布洛芬口服混懸液退熱等��(duì)癥處理。9月1日(入院第5天)，患兒仍發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38～39℃。血常規(guī):CRP33.00mg/L，WBC15.3×109/L，N38.8%。尿培養(yǎng)、咽拭子、胸片結(jié)果回報(bào)均無(wú)異常，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)�；純簲⊙�癥診斷明確，病原明確，調(diào)整抗生素為萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信，禮來(lái)制藥)0.15g，q8h。9月5日(入院第9天)，患兒仍有發(fā)熱，但體溫高峰較前明顯下降，血常規(guī)結(jié)果回報(bào):CRP8.00mg/L，WBC9.6×109/L，N23.7%。腦脊液常規(guī)回報(bào)無(wú)異常，腦脊液培養(yǎng)陰性，不支持顱內(nèi)感染，患兒血象恢復(fù)正常，考慮治療有效，繼續(xù)萬(wàn)古霉素抗感染治療。9月8日(入院第12天)，患兒體溫恢復(fù)正常�？紤]敗血癥療程未足，繼續(xù)萬(wàn)古霉素抗感染治療。9月10日下午(萬(wàn)古霉素使用第10天)，患兒突發(fā)高熱，最高體溫39.6℃。9月11日，患兒仍發(fā)熱，最高體溫38.9℃，查體:神志清，精神可，面色紅潤(rùn);無(wú)鼻翼扇動(dòng)，無(wú)點(diǎn)頭呼吸，三凹征(-);兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音;患兒一般情況可，生命體征穩(wěn)定。復(fù)查血常規(guī):CRP3.00mg/L，WBC8.9×109/L，N43.2%。結(jié)合患兒血常規(guī)、CRP及患兒一般情況，基本排除感染加重可能，考慮可能繼發(fā)急性上呼吸道感染，病毒感染可能性大，因療程不足，繼續(xù)萬(wàn)古霉素抗感染治療，加用奧司他韋顆粒抗病毒。9月12日至9月16日，患兒體溫仍反復(fù)，體溫波動(dòng)于38℃～39.5℃，熱型不穩(wěn)定，使用布洛芬混懸液退熱體溫能降至正常，患兒一般情況良好。9月16日(萬(wàn)古霉素使用第16天)，患兒仍發(fā)熱，最高體溫39.5℃，患兒全身出現(xiàn)花斑，血常規(guī)結(jié)果示:CRP18.00mg/L，WBC9.69×109/L，N29.1%，復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)陰性，請(qǐng)求臨床藥師會(huì)診。

　　3藥師分析

　　臨床藥師復(fù)習(xí)患兒病史，仔細(xì)查看患兒用藥史，患兒金黃色葡萄球菌敗血癥診斷明確，血培養(yǎng)回報(bào)MSSA，萬(wàn)古霉素抗感染治療15d，期間患兒體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)和CRP水平降至正常，萬(wàn)古霉素使用第10天，患兒體溫降而復(fù)升，復(fù)查血象正常，患兒一般情況良好，萬(wàn)古霉素使用第16天，患兒全身出現(xiàn)花斑，結(jié)合患兒用藥史、患兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床藥師考慮萬(wàn)古霉素藥物熱可能性大。建議如下:(1)停用萬(wàn)古霉素，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)體溫和花斑紋的變化情況;(2)對(duì)于MSSA感染，萬(wàn)古霉素并非首選，應(yīng)選擇耐酶青霉素或第一、二代頭孢菌素類藥物。臨床醫(yī)師接受建議，停用萬(wàn)古霉素，改用頭孢唑林繼續(xù)抗感染。停用萬(wàn)古霉素后，患兒體溫逐漸下降，9月16日夜間至9月17日全天體溫波動(dòng)于36.1～36.7℃，全身花斑于停用萬(wàn)古霉素后2d內(nèi)消失，患兒血常規(guī)和CRP復(fù)查回報(bào)正常，患兒一般情況良好，于9月21日出院。

　　4討論

　　4.1藥物熱的診斷藥物熱是因使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床上較常見(jiàn)的發(fā)熱原因之一。藥物熱與其他原因所致發(fā)熱的不同點(diǎn)在于，當(dāng)停用致熱藥物后患者體溫會(huì)逐漸恢復(fù)正常。藥物熱的診斷是一種排他性診斷，通常在患者出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱時(shí)考慮[4]。但在感染的診療過(guò)程中，藥物熱與感染性發(fā)熱往往難以區(qū)分，藥物熱往往被誤診為新發(fā)感染或感染加重，因而對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步檢查、增加用藥量、聯(lián)合用藥及長(zhǎng)療程治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間等，增加了患者的住院費(fèi)用[5]。及時(shí)準(zhǔn)確判斷發(fā)熱是否為藥物熱，對(duì)臨床醫(yī)師頗具挑戰(zhàn)性。一般根據(jù)用藥史、臨床表現(xiàn)、停藥或改用其他藥物、激發(fā)試驗(yàn)等綜合判斷。藥物熱的經(jīng)典診斷方法是由YoungEJ等[6]提出并由PleasantsRA等[7]和JohnsonDH等[8]修改的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)學(xué)者[9-11]在對(duì)多例藥物熱病例總結(jié)后也提出了藥物熱的診斷依據(jù)。對(duì)于原有感染性發(fā)熱患者，在應(yīng)用抗菌藥物后體溫反而升高，有的可追溯到有同樣用藥發(fā)熱史，發(fā)熱不能用原有的感染來(lái)解釋，且無(wú)繼發(fā)感染的證據(jù)，患者雖有高熱，但一般狀況良好。而對(duì)于非感染的患者，原有疾病癥狀正在改善或原無(wú)發(fā)熱而用藥后出現(xiàn)發(fā)熱。有上述癥狀者伴有或不伴皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細(xì)胞增高等其他過(guò)敏反應(yīng)癥狀，發(fā)熱出現(xiàn)時(shí)間與給藥時(shí)間一致，停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退。對(duì)上述情況，臨床需高度懷疑藥物熱的可能，同時(shí)也需注意除外其他原因?qū)е碌陌l(fā)熱。4.2藥物熱發(fā)病機(jī)制藥物熱的發(fā)病機(jī)制很多，藥物熱可能通過(guò)以下5種機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體發(fā)熱[12]:過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、用藥相關(guān)反應(yīng)、藥理作用、體溫調(diào)節(jié)障礙。其中過(guò)敏反應(yīng)最常見(jiàn)，常表現(xiàn)為藥疹、血清病樣反應(yīng)，亦可有發(fā)熱，系由藥物與血漿蛋白結(jié)合形成半抗原引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，發(fā)熱多在用藥7～10d以上出現(xiàn)，持續(xù)用藥持續(xù)發(fā)熱，停藥后48h體溫恢復(fù)正常。抗菌藥物是引起藥物熱最常見(jiàn)的藥物。萬(wàn)古霉素引起的藥物熱特點(diǎn)為發(fā)病晚，并發(fā)生可逆性中性粒細(xì)胞減少[13]，這些癥狀可能是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)(大多與IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)[14])，或?qū)�骨髓的直接抑制造成��。HungYP等[15]報(bào)道了32例萬(wàn)古霉素引起的藥物熱，62%的患者在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，大多數(shù)患者停藥3d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。國(guó)內(nèi)王培華等[16]總結(jié)了7例萬(wàn)古霉素引起的藥物熱，發(fā)熱出現(xiàn)時(shí)間為用藥開(kāi)始后1～15d，最高體溫38.8～40.2℃，停藥后3d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。4.3藥物熱治療藥物熱一般無(wú)需特殊治療，最好的治療方法是停用一切可疑藥物，患者發(fā)熱多在停藥后48～72h消退。肝、腎功能不全或體內(nèi)藥物明顯蓄積者，可能長(zhǎng)達(dá)1周。補(bǔ)液有利于藥物的排泄，重癥患者可應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，對(duì)高熱或超高熱患者可同時(shí)應(yīng)用物理降溫。萬(wàn)古霉素是臨床常用的抗菌藥物，不良反應(yīng)偶有發(fā)生，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)當(dāng)警惕藥物熱的發(fā)生，根據(jù)發(fā)熱的時(shí)間、規(guī)律、伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查以及患者病情轉(zhuǎn)歸等臨床相關(guān)指征對(duì)藥物熱和感染熱進(jìn)行區(qū)別，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)，可避免不必要的抗菌藥物使用、住院時(shí)間延長(zhǎng)、新的不良反應(yīng)發(fā)生、患者住院費(fèi)用增加等不良事件。

　　《1例萬(wàn)古霉素導(dǎo)致兒童藥物熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》來(lái)源：《兒科藥學(xué)雜志》，作者：吳迎峰 葉繼鋒